La stagione segue la storia di stagisti chirurgici, residenti e i loro mentori competenti, in quanto sperimentano le difficoltà delle carriere competitive che hanno scelto. È ambientato nell'ala chirurgica dell'immaginario Seattle Grace Hospital, situato a Seattle, Washington. Una trama importante della stagione sono i personaggi che si adattano al cambiamento, mentre il loro amato collega Stevens è partito dopo la rottura del suo matrimonio, O'Malley è morto nella premiere della stagione, dopo il suo essere trascinato da un autobus, e il nuovo chirurgo cardiotoracico Teddy Altman viene dato lavoro in ospedale. Ulteriori storie includono Shepherd promosso a capo della chirurgia, Seattle Grace Hospital che si fonde con la vicina Mercy West - che introduce diversi nuovi medici, e diversi medici vite vengono messi in pericolo - quando il marito di un paziente defunto in lutto intraprende una furia di sparatorie all'ospedale, in cerca di vendetta per la morte di sua moglie.